Nguyễn Chánh Sắt sinh ở làng Long Phú, huyện Tân Châu, tỉnh Châu Đốc, nay thuộc thị xã Tân Châu, tỉnh An Giang.

Cha ông là Nguyễn Văn Tài, một nông dân nghèo. Thuở nhỏ, Nguyễn Chánh Sắt đến làm con nuôi ông Nguyễn Văn Bửu và bà Trần Thị Nghiêm, một gia đình khá giả trong xóm nhưng không có con để nối nghiệp.

Đến tuổi đi học, ông theo học chữ Hán với thầy Trần Hữu Thường, rồi trường tiểu học Pháp-Việt Châu Đốc. Đỗ xong bằng tiểu học thì cha nuôi cưới vợ cho ông. Vợ ông tên là Văng Thị Yên (1872-1944), người cùng làng, và bà với ông có cả thảy 2 trai, 7 gái.

Khi cha mẹ nuôi đều mất, để kiếm sống, vợ ông phải làm nghề mua bán nhỏ ở chợ Tân Châu, còn ông thì ở nhà trông nom gia đình và tự học thêm chữ Hán, chữ Pháp.

Trong thời gian này, Nguyễn Chánh Sắt quen được viên thiếu tá người Pháp tên là De Colbert, có sở Kén (nuôi tằm lấy tơ) tại Tân Châu. Vì làm ăn thất bại, De Colbert được nhà cầm quyền Pháp cử làm giám đốc nhà lao Côn Lôn (Côn Đảo), và ông Sắt được mời đi theo làm thông ngôn. Ở đảo, ông có dịp gần gũi các sĩ phu yêu nước bị lưu đày và học thêm chữ Hán.

Bốn năm sau, De Colbert bị bệnh kiết lỵ phải đưa về Sài Gòn chữa trị, nhưng không khỏi nên qua đời. Mất chỗ dựa, Nguyễn Chánh Sắt xin nghỉ việc ở Côn Lôn, về Sài Gòn lần lượt làm ở các sở Canh nông, Công chánh, Ðịa chánh, rồi chuyển sang dạy chữ Hán tại Trường trung học Taberd.

Đi dạy, ông Sắt quen được ông Canavaggio rồi nhận lời xuống Bạc Liêu, trông coi việc khai thác ruộng muối cho ông này.

Năm 1890 Nguyễn Chánh Sắt trở lên Sài Gòn, cộng tác với tờ Nông cổ mín đàm và bắt đầu dịch nhiều truyện Tàu (truyện dịch đầu tiên là truyện Tây Hớn, gồm 3 quyển, do nhà xuất bản J. Viết ấn hành).

Năm 1906 ông làm chủ bút báo Lục tỉnh tân văn và cộng tác với Trần Chánh Chiếu lập Nam Kỳ kỹ nghệ công ty, để vừa cạnh tranh với tư bản nước ngoài, khuếch trương công nghệ trong nước, vừa bí mật ủng hộ phong trào Đông du của chí sĩ Phan Bội Châu.

Năm 1908 hội Minh Tân đổ vỡ, Trần Chánh Chiếu bị bắt, riêng ông may mắn thoát được.

Năm 1912 Nguyễn Chánh Sắt lại xuống Bạc Liêu làm ruộng. Bị thất mùa nhiều vụ, năm 1916, ông trở lại Sài Gòn, tiếp tục làm chủ bút tờ Nông cổ mín đàm và cùng với ông Nguyễn Văn Của lập Nam Kỳ nhựt báo ái hữu hội. Trong thời gian này, ông sáng tác tiểu thuyết Nghĩa hiệp kỳ duyên (1920), mang nhiều tình tiết éo le, gay cấn nên rất lôi cuốn đông đảo độc giả; và người ta đã lấy tên một nhân vật nổi tiếng trong tiểu thuyết này để đặt cho ông biệt danh "Monsieur Chăng Cà Mum".

Năm 1920, nhân chuyến về thăm quê nhà, ông được nhân dân địa phương cử giữ chức hương quản xã Long Phú (thuộc Tân Châu). Năm 1921 ông được cử Phụ thẩm Tòa án Sài Gòn.

Năm 1922 Canavaggio mất, ông Sắt kiêm luôn chức chủ nhiệm báo Nông cổ mín đàm.

Tuổi già, ông Sắt về ẩn dật tại quê nhà Tân Châu. Ông mất ngày 6 tháng 6 năm 1947, hưởng thọ 78 tuổi. Hiện mộ phần ông và vợ tại Long Phú, thị xã Tân Châu, tỉnh An Giang.[4]